LA MASTOCITOSI

Che cos'è?

LA MASTOCITOSI

La Mastocitosi è una malattia clonale caratterizzata da un accumulo di mastociti in vari organi (prevalentemente cute, osso, tratto gastrointestinale, linfonodi e milza). E’ correlata nella maggioranza dei casi ad una mutazione puntiforme del gene che codifica per il recettore KIT, costitutivamente espresso dai mastociti . L'interazione tra KIT e il suo ligando, lo stem cell factor (SCF), svolge un ruolo chiave nella regolazione della proliferazione, maturazione, adesione, chemiotassi e sopravvivenza delle mastcellule. Si distingue fondamentalmente una Mastocitosi cutanea (MC), la più frequente e tipica dell’età infantile, e una Mastocitosi sistemica (MS), coinvolgente almeno un organo diverso dalla cute, caratteristica della maggioranza dei soggetti adulti. Dal punto di vista clinico la Mastocitosi è un disordine eterogeneo, che varia da forme infantili a spontanea regressione, a forme sistemiche paucisintomatiche o asintomatiche ad ottima prognosi, fino a neoplasie particolarmente aggressive associate a prognosi particolarmente infausta. I sintomi sono correlati principalmente alla liberazione di mediatori mastocitari e, solo nelle forme avanzate, all’infiltrazione tissutale mastcellulari. Il trattamento delle forme indolenti si limita al controllo e alla cura dei sintomi da mediatori, mentre nelle forme avanzate ha l’obiettivo di ridurre la proliferazione dei mastociti con terapie citoriduttive convenzionali o mirate verso il recettore KIT mutato.

EPIDEMIOLOGIA

La Mastocitosi è ritenuta una malattia rara. L’applicazione nel tempo di criteri stringenti per la diagnosi, in particolare nell’ambito di centri di riferimento per tale patologia, ha comportato un incremento progressivo nel tempo delle diagnosi di Mastocitosi.
I dati epidemiologici sull’incidenza e prevalenza della MC nella popolazione generale sono molto scarsi: in uno studio sono riportati 0,66 nuovi casi di MC/100.000 abitanti. Recentissimi studi stimano una prevalenza della MS in Europa pari a 0,9-1,3:10.000 adulti. Si ritiene tuttavia che la MS senza manifestazioni cutanee rappresenti ancora oggi una patologia sottostimata. La prevalenza della malattia sistemica in pazienti adulti con lesioni cutanee è assai variabile nei diversi studi: in passato l’interessamento midollare era riportato in meno della metà dei casi di MC dell’adulto, ma con l’applicazione di metodi più sensibili per la rilevazione di mastociti e della loro clonalità, la prevalenza di MS nei pazienti adulti negli studi più recenti è maggiore del 95%. Nei bambini le biopsie midollari sono eseguite solo alla presenza di malattia severa; sono segnalati tuttavia rari casi di forme sistemiche.
La Mastocitosi può interessare qualunque età e il rapporto maschi/femmine è all’incirca pari. In maggioranza i casi di Mastocitosi sono sporadici, ma sono descritti rari clusters familiari.
In più del 50% dei casi l’insorgenza è in età pediatrica, di cui l’85% tra la nascita e i 2 anni d’età, il restante 15% tra i 2 e i 15 anni. Negli adulti la malattia compare generalmente in un’età compresa fra i 20 e i 50 anni.

PATOGENESI

La mutazione somatica più frequentemente riscontrata nei pazienti adulti affetti da Mastocitosi è la D816V che comporta la sostituzione nella regione intracellulare tirosin-chinasica del recettore KIT di un aminoacido in posizione 816 (Asp-816-Val) con conseguente autoattivazione del recettore indipendentemente dal ligando. Altre mutazioni somatiche di c-KIT sono molto meno comuni (<5%) tra cui V560G, D815K, D816Y, insVI815-816, D816F, D816H, e D820G.
Studi recenti hanno confermato che anche la MC ad esordio infantile è una patologia di natura clonale, associata a mutazioni di tipo acquisito o germinali attivanti KIT. In un ampio studio di MC pediatriche il 42% dei casi presenta mutazioni coinvolgenti il codone 816 di c-KIT; nel 44% dei casi sono presenti alterazioni genetiche coinvolgenti altri esoni.
Come la mutazione D816V di c-KIT, la maggioranza delle mutazioni documentate a livello dell’esone 17, corrispondenti alla porzione intracellulare del recettore, comportano un’attivazione costitutiva del recettore KIT. Poichè la mutazione attivante di KIT è presente nella maggioranza ma non in tutti i casi di Mastocitosi non è ancora definito se tale mutazione sia necessaria e sufficiente per la trasformazione dei mastociti. Inoltre la sola presenza della mutazione D816V non spiega l’estrema eterogeneità della patologia. La presenza nei pazienti affetti da MS della mutazione multilineare nei progenitori emopoietici è, infatti, correlata a una malattia più severa e/o a una maggiore probabilità di progressione, mentre quando la mutazione interessa solo la linea mastcellulare la malattia è più frequentemente indolente con ottima prognosi. La documentazione di alcuni casi di Mastocitosi familiare che presentano la mutazione D816V somatica suggerisce la presenza di altri fattori genetici predisponenti lo sviluppo della malattia. Altre mutazioni oncogeniche recentemente identificate nella Mastocitosi risultano avere un impatto sulla prognosi (es le mutazioi a carico dei geni ASXL1, SRSF2, RUNX1).

CLASSIFICAZIONE

In base alla classificazione dell’OMS, si definisce, come riportato nell’introduzione, una Mastocitosi confinata solo alla cute o MC e la MS, caratterizzata da coinvolgimento di almeno un organo extracutaneo, che nella maggior parte dei casi è rappresentato dal midollo osseo (5). La classificazione della Mastocitosi e delle sue varianti di MC e MS è riportata nella Tabella I.

Mastocitosi cutanea

La cute rappresenta l’organo più frequentemente coinvolto nella Mastocitosi.
La Mastocitosi Cutanea Maculo-Papulare (MCMP), o Orticaria Pigmentosa, è il quadro più frequente. Si presenta con lesioni maculari, papulari o a placca rosso-brunastre, simmetricamente distribuite e che possono interessare qualsiasi distretto cutaneo o mucoso, ma con minore frequenza il volto e le regioni palmo-plantari. Dopo “sfregamento” presentano eritema e reazione pomfoide associati a prurito (segno di Darier) e talora a flushing. Si differenzia una forma large type, con lesioni di diametro >0,5 cm e una forma small type. Il 50-80% delle forme ad esordio infantile va incontro a completa remissione spontanea durante l’adolescenza. Nell’adulto le lesioni sono generalmente monomorfe small type.
Il Mastocitoma Cutaneo interessa quasi esclusivamente l'età pediatrica comparendo solitamente nei primi 3 mesi di vita, può essere singolo, nella maggior parte dei casi, o multiplo. Si presenta come placca o nodulo di 1-5 cm con superficie liscia o a buccia d'arancia e un colore che varia dal giallastro al bruno. Le lesioni tendono con il tempo ad attenuarsi sino a regredire completamente prima dell’adolescenza.
La MC Diffusa è la variante più rara (1-2% dei casi) e più grave, si presenta esclusivamente nei bambini, con insorgenza al di sotto dei 3 anni. Sintomi sistemici sono frequenti e sono rappresentati da ipotensione, diarrea grave, disturbi gastrointestinali; vi è inoltre un rischio potenziale di shock o morte improvvisa da ipotensione dovuta alla degranulazione mastocitaria massiva.

Mastocitosi sistemica

In base alla revisione del 2016 della classificazione OMS la MS rappresenta un capitolo a sé stante rispetto a quello delle neoplasie mieloproliferative croniche ( in cui era predentemente inclusa) e comprende varie forme a presentazione clinica e prognosi eterogenee (tabella I). Per la diagnosi di MS è richiesta la soddisfazione di un criterio maggiore e di almeno un criterio minore, oppure di tre criteri minori. Tali criteri sono descritti nella Tabella II. La MS viene sottoclassificata in indolente (MSI), smouldering (MSS) o aggressiva (MSA) sulla base della presenza o meno dei cosiddetti reperti B e C (vedi Tabella II). Nella MSA l’infiltrazione midollare da parte dei mastociti è in genere diffusa.
Nella MS associata a malattie ematologiche clonali non mastocitarie sono presenti i criteri per la diagnosi di MS associati alla dimostrazione di un’altra malattia clonale ematologica di tipo mieloide (80-90%) o linfoide (10-20%). Le forme più frequentemente associate sono le leucemie acute mieloidi, la leucemia mielomonocitica cronica, la mielofibrosi primaria e le mielodisplasie, ma sono descritte associazioni con tutti i maggiori sottotipi di malattie clonali linfoidi.
La Leucemia Mastcellulare è una forma estremamente rara, a pessima prognosi. Può presentarsi sia come forma de novo che come forma secondaria, evoluzione di un’altra patologia mastcellulare. La biopsia ossea mostra un infiltrato diffuso di mastociti immaturi atipici e all’aspirato sono evidenti almeno più del 20% di mastociti.
La frequenza delle forme varianti di MS è assai diversa nelle non numerose casistiche pubblicate, dipendendo dalla tipologia del centro e dalla sensibilità delle tecniche diagnostiche utilizzate.
L’assenza di manifestazioni cutanee era ritenuta frequente nelle forme aggressive, mentre la variante di MSI limitata al midollo osseo era considerata una forma rara. In realtà le forme di MSI limitate al midollo osseo rappresentano una patologia sottostimata, che può essere prevalentemente diagnosticata in pazienti con episodi d’anafilassi, soprattutto da imenotteri, o osteoporosi non spiegata.
Sarcoma mastocitario: è una forma rarissima e localizzata. Si presenta come lesione unifocale, costituita da mastociti atipici e immaturi, che infiltra e distrugge i tessuti circostanti, in assenza di un coinvolgimento di tipo sistemico.

PROGNOSI

La MSI è la forma più frequente ed ha una spettanza di vita quasi sovrapponibile a quella dei soggetti normali nella gran maggioranza dei pazienti. La MSA, la MS associata ad altra malattia clonale ematologica non mastcellulare e la leucemia mastocitaria, sono associate ad una prognosi più severa. Numerosi score prognostici sono attualmente disponibili che si basano solo su caratteristiche cliniche/laboratoristiche (come L’IPSM proposto dall’ECNM) che sulla sulla combinazione di caratteristiche cliniche/laboratoristiche che molecolari come il Mayo Alliance prognostic system for Mastocytosis e lo score MARS.

DIAGNOSI

Determinazione della triptasi
La triptasi è la principale serinproteinasi contenuta nei granuli di secrezione dei mastociti umani ed ha un’attività simil-tripsinica (63). E’ prodotta in maniera pressoché esclusiva dai mastociti, con l’eccezione di una piccola quantità prodotta dai basofili, ed è quindi considerata il marcatore delle malattie mediate dai mastociti; la sua concentrazione plasmatica è correlabile con la quantità e l’attività dei mastociti dell’organismo.
I livelli di triptasi totale sono mediamente intorno a 5 ng/mL con un intervallo da <1 a 15 ng/ml. Nella maggioranza dei laboratori si considerano normali livelli di triptasi sierica inferiori a 11,4 ng/mL. La triptasi viene dosata utilizzando un metodo immunometrico (Phadia AB, Uppsala, Sweden).
I pazienti con MC presentano valori normali o solo lievemente aumentati, ma livelli nel range di normalità si riscontrano anche in rare forme di MSI.
Diagnosi morfologica
Nella Mastocitosi sono distinti principalmente 4 tipi morfologici di mastociti che corrispondono a un diverso grado maturativo: mastociti maturi tipici (cellule rotonde, ben granulate, con nucleo rotondo centrale; Mastociti atipici allungati con le caratteristiche estroflessioni citoplasmatiche, nucleo ovale ed eccentrico, citoplasma ipogranulato o con focale accumulo dei granuli; Mastociti atipici con nucleo bi- o multilobato; cellule simil-blastiche con granuli metacromatici.
Diagnosi istologica
La diagnosi di MC è classicamente definita dalla presenza all’obiettività delle tipiche lesioni cutanee (criterio maggiore) e da uno o due dei seguenti criteri: i) infiltrato mastcellulare monomorfico in larghi aggregati triptasi positivi (> 15 mastociti/aggregato) o presenza di >20 mastociti isolati, per campo a elevato ingrandimento; (ii) documentazione della mutazione di c-KIT al codone 816 nella lesione cutanea.
La diagnosi di MS si basa fondamentalmente sul riconoscimento d’infiltrati compatti e multifocali di mastociti (almeno 15) nel midollo osseo o in altri organi extracutanei (criterio maggiore). Gli aggregati spesso contengono anche sparsi eosinofili e linfociti, o sono adiacenti a noduli linfoidi reattivi. Le indagini diagnostiche istologiche prevedono anche la conferma mediante tecniche d’immunoistochimica in particolare l’espressione da parte dei mastociti della triptasi, CD117 (KIT) e di CD25.
Non infrequentemente il criterio maggiore istologico non è soddisfatto, in quanto a livello midollare sono presenti solo piccoli aggregati sub-diagnostici o isolati sparsi mastociti. In tali casi sono necessari altri accertamenti per soddisfare i criteri per diagnosi di MS, quali lo studio immunofenotipico e la ricerca di mutazione a livello del codone 816 di c-KIT .
Studio immunofenotipico su aspirato di midollo osseo
E’ possibile identificare i mastociti nell’aspirato di midollo osseo mediante uno studio multiparametrico in citofluorimetria, utilizzando un pannello minimo di marcatori: i mastociti si caratterizzano per la forte espressione di CD117, l’assenza d’espressione di CD34 e la positività per CD45. E’ possibile inoltre distinguere i mastociti patologici dai mastociti normali semplicemente dimostrando la caratteristica espressione aberrante di CD25, oltre che di CD2, pur se presente in maniera meno intensa e costante. Lo studio immunofenotipico dei mastociti midollari, e in particolare la ricerca dell’espressione anomala di CD25, è da considerare la metodica più sensibile e affidabile per la diagnosi di MS nelle forme indolenti con una scarsa infiltrazione midollare.
Studi di biologia molecolare per la ricerca della Mutazione di c-KIT
In letteratura sono riportate molte metodiche per l’identificazione della mutazione D816V ma solo alcune sono indicate come sufficientemente sensibili. Recentemente è stata standardizzata una metodica PCR allele-specifica in Real Time a elevata sensibilità, che permette la quantificazione della mutazione D816V anche sulle cellule mononucleate di sangue periferico. La ricerca della mutazione su sangue periferico è stata recentemente proposta come esame di screening nell’algoritmo diagnostico in caso di sospetta Mastocitosi dall’European Competence Network on Mastocytosis (ECNM). Molto promettente risulta attualmente anche lo studio in Digital PCR.
Nei casi con persistente eosinofilia è consigliata la ricerca della mutazione FIP1L1-PDGFR.
Studio citogenetico
Lo studio citogenetico da midollo è in genere indicato nei casi in cui siano presenti all’esordio alterazioni dell’emocromo o epato-splenomegalia, e il sospetto di una patologia mieloide non mastcellulare associata.
Altri accertamenti diagnostici consigliati
Una volta accertata la diagnosi di MS sono consigliati esami di laboratorio, radiologici e valutazioni specialistiche al fine di un completo inquadramento classificativo oltre che di tipo allergologico, reumatologico e dermatologico (vedi Tabella III). Le varie indagini andranno poi ripetute a diverse scadenze (in genere ogni 6-12-18 mesi) in base alla clinica e alla variante.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

I quadri clinici nella Mastocitosi sono molto eterogenei passando da forme asintomatiche o pauci-sintomatiche a quadri severi da rilascio di mediatori o da deficit d’organo. I principali sintomi sono classificabili in tre gruppi: da rilascio di mediatori, costituzionali e da infiltrazione tissutale.
Tra i sintomi da rilascio di mediatori vanno segnalati:

fatigue, depressione, difficoltà d’attenzione e di concentrazione, cefalea
prurito, orticaria, vescicolazione, dermografismo, flushing
ipertensione, palpitazioni
diarrea, epigastralgia, crampi, dolori addominali, ulcera peptica
broncocostrizione, ipersecrezione bronchiale
mialgie, dolore osseo (da fratture su base osteoporotica)
episodi pre-sincopali, sincope, shock anafilattico

I sintomi costituzionali e le manifestazioni cliniche da infiltrazione tissutale sono caratteristici delle forme sistemiche aggressive.

calo ponderale
febbre
sudorazioni profuse
epato e/o splenomegalia
ascite
malassorbimento
dolore da lisi ossee e/o fratture patologiche
linfoadenomegalia
anemia, piastrinopenia, leucopenia

Nella MS associate a malattie ematologiche clonali non mastcellulari prevalgono generalmente i sintomi e i segni clinici della neoplasia ematologica associata.
L’anafilassi è la manifestazione clinica più severa della MSI. La sua frequenza nei pazienti affetti da Mastocitosi è riportata tra il 22% e il 49% negli adulti e tra il 6% e il 9% nei bambini. Il trigger in assoluto più frequente è la puntura di imenottero (raramente dopo puntura di ditteri). Sono riportate anche forme di anafilassi idiopatiche ed episodi dopo l’assunzione di farmaci (antiinfiammatori non steroidei, aspirina, induttori dell’anestesia, miorilassanti), mezzo di contrasto, alimenti.
Manifestazioni ossee nella Mastocitosi sistemica
La MS è da tempo identificata come possibile causa d’osteoporosi. La prevalenza dell'osteoporosi in corso di MS è stata variamente riportata in un intervallo che va dal 14 al 66% e si manifesta prevalentemente a livello della colonna vertebrale. La principale manifestazione sono le fratture osteoporotiche, spesso multiple, a livello dei corpi vertebrali, con collasso mediale simile alle fratture nell’osteoporosi indotta da steroidi. La presenza di tali fratture non è da considerare un criterio C. L'osteoporosi può essere la sola manifestazione di una MS latente
In pazienti affetti da MS sono state descritte anche lesioni focali, sia osteolitiche (talora multiple di piccole dimensioni, visibili anche in forme non aggressive, oppure di grandi dimensioni) che osteoaddensanti. Osteopatie addensanti diffuse “simil-osteopetrotiche” sono state descritte nel 3-8% dei pazienti.

TERAPIA DELLA MASTOCITOSI

Un approccio razionale al paziente con Mastocitosi deve includere principalmente:
1) Un adeguato counseling rivolto oltre che ai pazienti, ai parenti e ai medici coinvolti nella cura. Le informazioni devono riguardare la malattia e le sue problematiche, i farmaci che vanno evitati, i comportamenti da adottare in caso di anestesia o intervento chirurgico. Ai pazienti deve essere spiegato come evitare i fattori scatenanti la liberazione acuta dei mediatori (Tabella IV) e istruiti sull’utilizzo in caso di emergenza di antistaminici ad azione rapida associati a steroidi e dell’adrenalina autoiniettabile (di cui devono essere forniti due flaconi) , in particolare se ad alto rischio di episodi di anafilassi.
2) Trattamento dei sintomi da rilascio acuto e cronico di mediatori;
3) Immunoterapia specifica (ITS) in caso di reazioni sistemiche al veleno d’imenotteri;
4) Fototerapia in casi selezionati;
5) Terapia dell’osteoporosi e delle complicanze ossee;
6) Terapia citoriduttiva nei casi in cui è indicata;
Terapia dei sintomi da rilascio di mediatori
La terapia medica con antistaminici anti-H1 è efficace nel ridurre il prurito e gli episodi di flushing nella maggior parte dei pazienti. In genere si utilizzano anti H1 di seconda generazione, non sedanti e se necessario quelli sedanti, preferenzialmente la sera. L’impiego degli anti-H2 o degli inibitori di pompa protonica è indicato nei pazienti con interessamento gastrointestinale. L’impiego combinato di anti-H1, anti-H2 e/o del sodio cromoglicato è raccomandato per la profilassi degli episodi d’ipotensione o delle reazioni anafilattoidi. Il sodio cromoglicato è efficace inoltre nel ridurre la sintomatologia gastrointestinale (dolori addominali, nausea, vomito e diarrea). L’uso dei corticosteroidi è invece controverso: in taluni casi può migliorare il controllo d’alcuni sintomi sistemici, ma anche contribuire alla già frequente osteoporosi. Altri farmaci utilizzati per trattare gli episodi di prurito/flushing resistenti agli anti H1 sono gli anti-leucotrienici e il Ketotifene.
I sintomi da mediatori sovente richiedono una terapia farmacologica continua, spesso di combinazione, e in alcuni casi, una terapia d’emergenza. Nei pazienti non responsivi, con sintomi severi, è segnalata in alcuni casi l’efficacia dell’Omalizumab (anticorpo monoclonale anti-IgE) o di un trattamento citoriduttivo.
Immunoterapia specifica nei pazienti con reazioni sistemiche al veleno d’imenotteri
L’uso dell’ITS nei pazienti affetti da Mastocitosi è ben tollerata e costituisce un’efficace protezione alle reazioni allergiche gravi in seguito alle successive punture. Si raccomanda inoltre di proseguire l’ITS per tutta la vita, data la segnalazione di reazioni fatali a puntura d’imenotteri dopo la sospensione. Fototerapia
La fototerapia, tra cui UVA1, a banda stretta UVB e UVA più psoraleni rappresenta una terapia di secondo livello in pazienti con Mastocitosi con manifestazioni cutanee, sintomatici, che non hanno avuto beneficio dalla terapia con anti-mediatori. E’ ben segnalata la sua efficacia nelle MC e nelle MS con coinvolgimento cutaneo per quanto riguarda i sintomi cutanei mediatori-correlati. Tuttavia, la completa e/o permanente scomparsa delle lesioni non viene riportata, e il periodo complessivo di riduzione dei sintomi è breve. Pertanto, dati i potenziali effetti collaterali della fototerapia ultravioletta ricorrente, la sua indicazione va valutata con grande attenzione.
Terapia delle complicanze ossee
La diagnosi precoce delle complicanze ossee è di estrema importanza per prevenire fratture invalidanti soprattutto vertebrali. Una valutazione ogni 12-18 mesi della densitometria è indicata in tutti i soggetti che presentino segni di coinvolgimento osseo, anche modesto all’esordio, o in caso contrario almeno ogni 24-36 mesi. All’esordio è indicata anche una valutazione radiologica almeno della colonna in toto e del bacino, per valutare sia la presenza di fratture vertebrali che di aree di osteosclerosi. Analogamente vanno monitorati annualmente almeno i dosaggi di vitamina D e paratormone e instaurato supplemento vitaminico se necessario e non controindicato. In caso di osteoporosi andranno in ogni caso escluse anche altre cause ed eventualmente corrette.
Nell’osteoporosi in corso di MS, le linee guida raccomandano i bisfosfonati orali, e nei casi con osteoporosi severa o con fratture i bisfosfonati per via endovenosa: è stato infatti dimostrato come la sola infusione endovenosa di Zoledronato 5 mg ogni 12-18 mesi sia in grado di migliorare il quadro densitometrico e sopprimere i markers laboratoristici surrogati di turn-over osseo per almeno 1 anno. L’associazione dei bisfosfonati per via ev con l’alfa-interferone (IFN) è consigliata nei casi resistenti ai soli bisfosfonati o nei casi di osteoporosi particolarmente severa Terapia citoriduttiva,
Una terapia citoriduttiva è indicata solo nei pazienti affetti da Leucemia mastocitaria, MSA, MSS in progressione, mentre nella MSI è consigliata solo nei rari casi in cui ripetuti e frequenti sintomi severi da mediatori non siano controllabili con la terapia con antimediatori. Nel caso di MS associate a malattie ematologiche clonali non mastcellulari il trattamento consigliato è quello diretto alla forma più severa delle due malattie associate. I farmaci citoriduttivi considerati di prima linea nel trattamento della MSA e nelle forme di MSS in progressione sono l’IFN, la Cladribina (2-CdA) e la Midostaurina.
L’IFN è suggerito nelle forme a lenta progressione associato inizialmente a steroidi (es. Prednisone 30-60 mg/die) che ne aumentano la tollerabilità, gradualmente poi scalati fino a sospensione nelle prime settimane o nei primi mesi di terapia. Il dosaggio ottimale non è definito (in genere da 1 a 5 MU sc 3 volte la settimana). E’ prevedibile una migliore tollerabilità utilizzando la forma pegilata.
La 2-CdA è somministrata al dosaggio di 0,13-0,15 mg/kg per 5 gg (infusione di 2 ore) o per via sottocutanea , per un totale di 3-6 cicli; permette di ottenere una risposta nel 55-66% dei casi. La tossicità principale è la mielo-soppressione e la linfopenia. La 2-CDA è sicuramente da preferire all’aIFN nei casi in cui sia necessaria una risposta più rapida o vi siano controindicazioni al suo uso.
Tra gli inibitori delle tirosin-chinasi, l’Imatinib si è dimostrato efficace solo nelle rare forme con c-KIT non mutato o mutazioni di c-KIT non coinvolgenti il codone 816. L’imatinib è pure attivo nelle rare forme di MS associate a leucemia eosinofilica cronica e mutazione FIP1L1-PDGFralfa.
La Midostaurina, un inibitore orale di multiple tirosin-chinasi, incluso il recettore KIT WT e D816-mutato che ha dimostrato tassi di risposta globale del 60% nelle mastocitosi avanzate, attualmente registratocon l’indicazione per le MSA, LMC e le mastocitosi sistemicch associata ad altra neoplasia ematologica. Nello studio registrativo complessivamente il farmaco ha mostrato una buona tollerabilità con una durata mediana della risposta di 24.1 mesi. La sopravvivenza globale mediana è stata di 20,7 mesi per i pazienti con mastocitosi sistemica associata ad altra neoplasia ematologica e 9,4 mesi per i pazienti con leucemia mastcellulare. Gli effetti collaterali gastrointestinali (nausea, diarrea) erano comuni e gestibili con sintomatici. Le tossicità non ematologiche ed ematologiche di grado 3/4 più frequenti sono l’iperlipasemia asintomatica e anemia.
Nei soggetti giovani con LMC a rapida cinetica sono suggeriti anche schemi da schemi polichemioterapici comprendenti Citosin-Arabinoside ad alte dosi e analoghi purinici come la Fludarabina.
L’indicazione al trapianto allogenico, in mancanza di studi prospettici, è suggeribile nei soggetti giovani con forme avanzate di MS in caso di refrattarietà alla terapia citoriduttiva o qualora vi sia indicazione sulla base della neoplasia ematologica associata.

CONCLUSIONI

La Mastocitosi è una malattia rara ed eterogenea definita dall’espansione e accumulo di mastociti clonali nella cute e in altri organi; nella maggior parte dei pazienti adulti si presenta come forma sistemica della malattia.
In presenza di un sospetto clinico di malattia il livello sierico di triptasi è un utile parametro per lo screening cosi come la ricerca della mutazione D816V sul sangue periferico, purchè siano disponibili tecniche sufficientemente sensibili. Un esame del midollo osseo e i successivi esami di stadiazione sono tuttavia necessari per stabilire la diagnosi, definire la variante e la relativa prognosi.
La diagnosi e il trattamento devono basarsi su un approccio multidisciplinare che si avvalga della collaborazione di diversi specialisti (in particolare ematologi, allergologi, dermatologi, internisti, reumatologi): i pazienti con MSI, che rappresentano la stragrande maggioranza, pur avendo una pressochè normale spettanza di vita, richiedono spesso una terapia cronica con antimediatori, un adeguato trattamento per l’osteoporosi e/o un immunoterapia specifica per allergia al veleno di imenotteri continuativa. Un non corretto approccio a queste problematiche può comportare il rischio di reazioni allergiche severe “life-threatening” o a complicanze ossee di rilievo.
Negli ultimi anni, sono stati sviluppati una serie di nuovi approcci terapeutici per quei pazienti con MS che richiedono un trattamento citoriduttivo. Al momento tuttavia la Mastocitosi rimane una malattia incurabile e spesso resistente al trattamento nelle sue forme avanzate.